甘露聚糖肽（多抗甲素）的药理作用与临床应用

王允生 王晓燕（山东青岛国风集团华阳制药有限公司  青岛 266021）

    甘露聚糖肽（mannatide）是我国首创的生物反应修饰物，曾用名多抗甲素¹（polyactin A，PAA）,是从人咽喉部分离的甲型溶血性链球菌33^#株的深层培养液中经乙醇提取得到的一种a^-甘露糖肽。2000年国家药品监督管理局更名为甘露聚糖肽。

1 药理作用

    曾祥元等³给小鼠腹腔注射PAA 100mg/kg，7d后脾重量、脾集落数和脾指数均明显高于心得安和0.9%氯化钠注射液对照组。提示该药能影响骨髓造血干细胞，具有刺激造血的作用。唐玉等⁴的实验表明：PAA可改善红细胞的变形能力，使其通过微血管的速度增快，提示应用PAA对降低血液粘度、抑制血栓形成都有良好的效果。廉维等⁵的研究表明PAA对保存中的血小板有一定保护作用。在常规保存液中加入PAA能降低血小板的表面活性与聚集性。

    曾祥元等⁶给小鼠腹腔注射PAA 100mg/kg，连续3～5 d 后，电镜观察的结果表明：淋巴细胞的核酸、蛋白质及粘多糖类物质的合成代谢活跃。提示PAA能促进胸腺淋巴细胞代谢，有助于提高胸腺的免疫机能。腹腔注射PAA 100mg/kg的小鼠脾脏有明显改变。说明PAA直接作用于脾脏，增强机体的免疫作用⁷。

    强文安等⁸应用³H2TdR掺入法研究PAA对人的淋巴细胞增殖反应和NK细胞活性的影响。结果表明：PAA有免疫调节作用；对正常人和食管癌患者NK细胞活性有明显增强作用。PAA在100mg/kg.d剂量下，给药18d，显著抑制B₁₆-F₁₀黑色素瘤人工肺转移，肺转移结节数由137个下降到95个。认为PAA抗肿瘤转移作用主要与促进荷瘤机体抗肿瘤免疫反应和直接抑制肿瘤细胞有关⁹。

    刘晓波等¹⁰发现，当浓度为10umg/ml的PAA与低剂量（200u/ml）白细胞介素2（IL22）联合应用时，诱导出的淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）活性强度相当于浓度为1000u/ml IL22水平。提示PAA与IL22合用能共同诱导LAK活性，降低IL22用量，可望作为一种新的免疫调节剂用于肿瘤的LAK/IL22生物治疗。

    骨髓移植（BMT）后免疫功能的自然恢复是一个相当缓慢而复杂的过程，患者常因严重感染而死亡。陈冬志等¹¹用致死量照射的Balb/c小鼠移植同系小鼠骨髓细胞后，分别给与PAA，IL22或PAA+IL22，30 d后检查3组BMT小鼠免疫功能重建的情况。结果表明PAA及IL22均能从多方面促进BMT后免疫功能重建，PAA+IL22则从多方面表现出一定的协同效应。

    PAA对小鼠巨噬细胞NO的释放有促进作用，在体外可通过NO直接杀伤肿瘤细胞¹²。刘巧芳等¹³应用³H2TdR及¹⁴C2UR掺入淋巴细胞的双标记方法，在体外培养条件下，研究PAA对人淋巴细胞DNA及RNA合成功能的影响。结果表明，当PAA的浓度为0.1～10mg/L时，可显著增强淋巴细胞DNA及RNA合成功能；当浓度增至50～100mg/L时，对淋巴细胞合成DNA及RNA的能力呈现抑制作用，PAA对淋巴细胞DNA及RNA合成功能呈现双相作用。

2 临床应用

2.1 刺激骨髓造血

    郑华金等¹⁴用康力龙、山莨菪碱（65422）、PAA联合方案（SAP方案）治疗再生障碍性贫血（再障）56例，用康力龙2～4mg,po,tid；65422 0.5～2mg/kg+10%葡萄糖注射液500ml静滴，qd,睡前口服65422片20～30mg，1个月后改为30～40mg, po,tid或qid；PAA 10 mg,po,tid或10 mg,im,qd。三药联合用药时间为30～780 d（平均182 d）。总有效率88.9%，疗效明显优于单用康力龙组和康力龙+654-2组。而对急性再障疗效较差。

    章正华等¹⁵用PAA联合黄芪治疗原因不明的白细胞减少症。将105例患者随机分为A,B,C 3组，每组35例。A组单用黄芪注射液20ml加5%葡萄糖注射液250ml静滴，qd。B组单用PAA片10mg,po,tid。C组用PAA片联合黄芪注射液，两药用法同上。每组疗程均为4周。结果C组总有效率为77.1%，与A，B组比较有显著差异；停药后复发率也较两药单用为低。

2.2 调节自身免疫

    张军等¹⁶用PAA治疗儿童反复呼吸道感染（RRI）40例。观察前3个月内未接受过免疫增强或免疫抑制治疗。1～3岁，2.5mg,po,tid；3～6岁，5mg,po,bid；6～9岁，5mg,po,tid，连服3个月为一个疗程。治疗后血清IgG、IgA含量和T细胞亚群CD₃⁺、CD₄⁺百分数及CD₄⁺/ CD₈⁺比值明显提高。说明PAA可明显提高RRI患儿的以上5项免疫指标。40例患儿总有效率87.5%。

    高彪¹⁷用PAA治疗小儿咳嗽变异性哮喘。在用氨茶碱加酮替芬控制症状后继续服药1周停药。PAA 5mg,po,bid,服用6个月。随访2年，哮喘均得到控制，20例中仅2例复发。

    孙安等¹⁸用PAA液治疗中隔前鼻炎，用略大于粘膜糜烂面积的棉片，以PAA液浸透后，贴于病变处，次日换药。未加任何辅助治疗。结果287例痊愈256例，好转27例，总有效率98.61%。

    张文清等¹⁹用PAA治疗42例未经任何治疗的口腔粘膜病，包括复发性口疮、白塞氏病、扁平苔藓、多形红斑、糜烂性唇炎、慢性盘状红斑狼疮等。用含PAA的药膜、霜剂及漱口液局部治疗，每日早、中、晚各用一次，用药第3，7天复诊观察，总有效率93%。对部分患者进行检测的结果表明，其中IgG，IgM，C₃，CIC等指标用药后有不同程度降低，认为PAA能对过度增强的免疫状态起抑制作用。对同一病损区用药前后的微循环对比测试中证实，用药后局部微血管的平均血流速度、血流量均有较明显的增加，说明PAA有改善局部微循环的作用。

    吴克利等²⁰用PAA治疗慢性萎缩性胃炎38例。PAA 5mg,po,bid,pc,3个月为一个疗程，疗程结束后复查胃镜和胃粘膜病理检查。结果治疗后胃镜下粘膜充血、水肿、糜烂等活动性炎症有明显好转或完全消失，总有效率76.2%；症状缓解率优于猴头菌片及五肽胃泌肽。并支持萎缩性胃炎免疫功能减低的有关理论。

治疗生理性腹泻67例。PAA 5mg,po,bid,pc,一周为一个疗程，腹泻症状明显好转或消失，总有效率97%。

    特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性疾病。用PAA、氨肽素和泼尼松联合治疗ITP 20例取得了良好疗效。用PAA 20mg,po,bid,服4～8周；氨肽素1.0g,po,tid,服用8周；波尼松1mg/kg.d早晨顿服，2周后逐渐减量维持至停用作为治疗组。对照组用波尼松1～2mg/kg.d，早晨顿服，2周后逐渐减量维持至停用。结果治疗组显效16例，有效率90%，对照组23例有效率52%。²¹

    杨刚毅等²²观察了肝硬化患者免疫机能减损及应用PAA后的影响，观察了此类患者治疗前后WBC吞噬功能、血浆纤维蛋白（Fn）、内毒素及血清C₃等项指标的改变。在常规治疗的基础上以PAA 5mg,im,qd,14d,或PAA 10mg静滴，qd,14d。结果治疗后的WBC吞噬率显著提高并接近于健康对照；血浆Fn水平有显著提高，但仍低于健康对照组；肌注组治疗后血浆内毒素浓度有降低但无显著性，而静滴组治疗后明显下降；两组在治疗后IgM有明显升高。这有利于改善肝硬化时存在的内毒素血症，有利于提高其免疫机能。

2.3 增强机体防御力

    江开勇等²³用PAA加抗癌药物治疗癌性心包及胸腔积液14例。用PAA 5～10mg，im,qd。PAA 5～10mg，长春新碱1mg（或噻替哌10mg）心包腔内注射，7～10 d 1次；PAA 15～20mg、氟尿嘧啶750mg（或噻替哌40mg）胸腔内注射，7～10 d 1次。30 d 为一疗程。结果有12例心包积液或/及胸腔积液完全消失。经5 a 随访证实：用PAA治疗的病人比同期相同病例的生存期明显延长，而且还有镇痛作用。

    夏学鸣等²⁴用PAA治疗急性非淋巴细胞白血病（ANLL）9例，随机选择采用HAP2DAP（H-高三尖杉酯碱、A-阿糖胞苷、D-柔红霉素、P-波尼松）方案治疗为主的ANLL同期住院患者，加PAA或用胎丙球蛋白及转移因子配合化疗。PAA 20mg,po,bid,连用30 d 为治疗组；胎丙球蛋白及转移因子各1支，每周1次im，治疗30 d 作为对照组。结果PAA组总有效率89%，对照组63%。用自制复方PAA霜防治外阴癌。12例局部涂抹治疗外阴白斑，qd或bid，3个月为一疗程。总有效率为75%，痊愈者随访2至12 a 均未复发。²⁵

2.4 抵抗致病微生物

    杨晓媛²⁶用PAA外用治疗褥疮。直接用PAA注射液局部湿敷，25例的创面均全部愈合，甚至严重的Ⅲ⁰褥疮也可在1个月内愈合。

    田莲珍等²⁷用PAA治疗子宫颈糜烂，每周用药2～3次，3周为一疗程。282例中，Ⅰ⁰和Ⅱ⁰共105人，2个疗程100%治愈；Ⅲ⁰177人，第4个疗程100%治愈。

    李丽萍等²⁸用阿昔洛韦和PAA联合治疗复发性生殖器疱疹40例，口服阿昔洛韦200mg,5次/d，1周后改为tid，同时po PAA 10mg,tid,疗程2个月。对照组单用阿昔洛韦，剂量、疗程与治疗组相同。结果治疗组疱疹消退结痂和症状消失时间显著短于对照组，随访1a 内复发次数显著低于对照组。

    林志刚等²⁹用激光、PAA和复方苦参洗剂治疗尖锐湿疣37例。先用CO₂激光去除疣体，再于伤口处涂龙胆紫药水，早晚各一次。PAA片10mg,po,tid,1个月为一疗程。第3天开始用复方苦参洗剂（苦参50g、蛇床子10g、穿心莲10g，加水1000ml煎煮至200ml，去渣取汁备用）浸洗患处，早晚各一次，1个月为一疗程。结果治愈28例（75.7%），对其余在8～10周内再次出现新疣者继续用上述方法治疗2个疗程，又治愈5例，总治愈率89.2%。